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Le vieillissement, en tant que processus biologique complexe qui se produit tout au long de la vie, est un facteur central dans le développement de diverses maladies chroniques, particulièrement significativement associées au risque de maladie d'Alzheimer (MA). Cependant, ses mécanismes sous-jacents restent à élucider.
Dans le métabolisme énergétique neuronal, la guanosine triphosphate (GTP), une molécule clé structurellement similaire à l'ATP, participe non seulement à l'approvisionnement en énergie cellulaire, mais joue également un rôle vital dans le maintien de la plasticité synaptique, le transport des vésicules, et la régulation de l'autophagie. Une étude récente publiée dans GeroScience par une équipe de l'Université de Californie à Irvine, intitulée "Traitement des diminutions liées à l'âge des niveaux de GTP restaure l'endocytose et l'autophagie, «révèle que la baisse des niveaux de GTP dans les neurones pendant le vieillissement nuit aux fonctions de l'endocytose et de l'autophagie.
À l'aide d'un modèle de souris vieillie, l'étude a démontré qu'une supplémentation combinée avec du nicotinamide (un précurseur du NAD, une forme de vitamine B3) et du polyphénol de thé vert EGCG (un activateur Nrf2) a rétabli les niveaux de GTP dans les neurones âgés à des états jeunes dans les 16 à 24 heures. Cette intervention a non seulement amélioré de manière significative l'endocytose et l'autophagie, mais a également favorisé la clairance de la β-amyloïde et augmenté les taux de survie neuronale de 22%, offrant une nouvelle approche pour intervenir dans les maladies neurodégénératives liées au vieillissement.
L'équipe de recherche de l'Université de Californie à Irvine a systématiquement analysé les changements dans les niveaux de GTP au sein des neurones et leurs effets sur la fonction cellulaire dans différents groupes d'âge (jeune: 2-6 mois, d'âge moyen: 8-11 mois, vieux: 17-28 mois) en utilisant des souris modèles de la maladie d'Alzheimer (MA) et des souris témoins du vieillissement naturel. En utilisant des capteurs fluorescents pour surveiller les niveaux de GTP dans les cellules vivantes en temps réel, l'étude a révélé que:
Le vieillissement entraîne une diminution significative des niveaux de GTP dans les neurones (en particulier dans les mitochondries), tandis que les souris modèles AD présentent une réduction du GTP plus sévère dès l'âge moyen, suggérant que la MA peut accélérer le dysfonctionnement du métabolisme énergétique.
En tant que substrat énergétique clé pour l'autophagie, les niveaux de GTP influencent directement l'autophagie inhibitrice de l'activité autophagique conduit à une accumulation de GTP, tandis que l'activation de l'autophagie accélère la consommation de GTP.
Avec l'âge avancé, les GTPases liées à l'autophagie (telles que Rab7 et Arl8b) s'accumulent anormalement dans les neurones, ce qui peut être associé à une altération du transport des vésicules causée par une carence en GTP.
Une intervention combinée avec le nicotinamide (précurseur du NAD) et le polyphénol du thé vert EGCG (activateur Nrf2) peut restaurer les niveaux de GTP dans les neurones âgés à des niveaux jeunes dans les 16 à 24 heures.
Ce traitement réduit considérablement le nombre et la taille des vésicules Rab7/Arl8b-positive, démontrant sa capacité à améliorer la fonction autophagique-lysosomale en rétablissant l'homéostasie du GTP.
Cette étude révèle non seulement des mécanismes communs de dysfonctionnement du métabolisme énergétique dans le vieillissement et la MA, mais fournit également des preuves expérimentales de stratégies neuroprotectrices ciblées sur le métabolisme du GTP.
(Le traitement Nicotinamide EGCG restaure les niveaux de GTP neuronaux)
De plus, la thérapie combinée a également favorisé la clairance de la protéine β-amyloïde intracellulaire, réduit les niveaux d'oxydation des protéines et augmenté les taux de survie neuronale de 22%. Ces résultats démontrent que la restauration des niveaux de GTP facilite la clairance des protéines Aβ et oxydativement endommagées.
L'équipe de recherche a noté que cette étude représente la première élucidation systématique du rôle régulateur critique du métabolisme du GTP dans le vieillissement et la progression de la maladie d'Alzheimer (MA). Cependant, comme la recherche actuelle est principalement basée sur des expériences cellulaires in vitro, sa traduction clinique nécessite encore une validation supplémentaire par le biais de modèles animaux et d'essais cliniques humains.
Notamment, une clinique récenteEssai mené par l'Université de Californie a révélé que le nicotinamide administré par voie orale est sujet à la bioinactivation dans la circulation sanguine, ce qui limite son efficacité thérapeutique. Cette découverte suggère que les recherches futures doivent optimiser les méthodes d'administration des médicaments ou développer des systèmes d'administration de médicaments plus stables pour améliorer l'efficacité du traitement.
Malgré ces défis, cette étude a une valeur théorique importante. Il révèle non seulement le rôle central de l'homéostasie du GTP dans les maladies neurodégénératives, mais jette également une base scientifique pour le développement de nouvelles stratégies d'intervention. Ces découvertes fournissent des cibles thérapeutiques potentielles pour finalement retarder, arrêter ou même inverser les processus pathologiques du vieillissement et de la MA.
Références:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
